关于melflufen（melphalan flufenamide）
 

  melflufen（melphalan flufenamide）是来自Oncopeptides公司专有肽-药物偶联物（PDC）平台的先导候选药物，这是一种首创的、靶向氨肽酶（aminopeptidase）的PDC，能迅速将烷化剂felphalan（马法兰）有效荷载传递到肿瘤细胞中。

  由于高亲脂性，melflufen（melphalan flufenamide）能被骨髓瘤细胞迅速吸收。一旦进入细胞内，melflufen（melphalan flufenamide）的偶联肽会立即被氨肽酶裂解，释放出亲水性烷化剂有效荷载马法兰，并被截留在细胞内，同时引起melflufen（melphalan flufenamide）的进一步流入和裂解，直至细胞外的melflufen（melphalan flufenamide）全部被消耗完。

 

  melflufen（melphalan flufenamide）由氨肽酶激活，氨肽酶存在于所有人类细胞中，但在多种癌症中过度表达，包括骨髓瘤。氨肽酶在DNA修复、细胞增殖、程序性细胞死亡和肿瘤血管生成中发挥关键作用。

  在体外试验中，由于其胞内截留的烷化剂马法兰浓度的增加，melflufen在骨髓瘤细胞中的效力比马法兰强50倍，可迅速诱导骨髓瘤细胞发生不可逆的DNA损伤，导致细胞凋亡。在临床前研究中，melflufen（melphalan flufenamide）对其他多种疗法（包括烷基化剂）耐药的骨髓瘤细胞表现出细胞毒性作用，并在临床前研究中也显示出抑制DAN修复诱导和血管生成的作用。

  相关研究
 

  melflufen（melphalan flufenamide）的申请基于关键II期HORIZON研究的结果。

  该研究评估了静脉melflufen（melphalan flufenamide）联合地塞米松治疗复发性难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的疗效。

  研究共入组了157例患者，这些患者在免疫调节剂（IMiD）和蛋白酶体抑制剂（PI）治疗失败后，对泊马度胺（pomalidomide）和/或Darzalex（daratumumab，达雷妥尤单抗）不敏感。该研究的患者人群包括三重难治和/或髓外疾病和/或具有细胞遗传学高危特征的患者亚组。

 

  此次研究结果显示，melflufen（melphalan flufenamide）联合地塞米松方案，有潜力为难以治疗且预后很差的RRMM患者提供一种治疗选择，包括三重难治性骨髓瘤患者和髓外疾病（EMD）患者。

  另外，melflufen（melphalan flufenamide）+地塞米松方案治疗显示出持久缓解、且随着治疗时间的延长而加深。