该项研究由神户大学医学研究生院糖尿病与内分泌学部OGAWA Wataru教授和HOS​​OOKA Tetsuya副教授领导。
 

  研究表明，脂肪细胞中胰岛素作用不足会导致代谢缺陷，通过FoxO1蛋白的过度活化影响整个身体，进而导致糖尿病和NASH的发展。当前研究揭示的途径可以作为针对这些情况的新药开发的潜在目标。

 

  本研究中，作者特异性敲除了脂肪细胞中的PDK1（一种胰岛素作用所必需的蛋白质），并构建了相关的小鼠模型。这些小鼠出现了血糖调控紊乱的症状，并导致糖尿病和NASH的发展。 

 

  已知胰岛素可以通过PDK1激活来抑制蛋白FoxO1的活性。因此，研究小组产生了仅在其脂肪细胞中缺乏FoxO1和PDK1的小鼠，以测试FoxO1的过度活化是否有助于糖尿病和NASH的发展，并发现这两种情况根本没有在小鼠中出现。

 

  研究结果表明，脂肪细胞中无效的胰岛素作用会通过FOXO1过度激活而引发糖尿病和NASH，最终使整个人体的胰岛素抵抗性上升。

 

  研究人员进一步研究了FoxO1过度激活如何影响其他器官功能的机制。他们随后发现FoxO1能够增加5-脂氧合酶的量。5-脂氧合酶负责产生促炎性因子白三烯B4，在脂肪细胞特异性PDK1缺乏症的小鼠中，对白三烯B4的产生或功能的抑制可改善糖尿病症状。

  研究表明，FoxO1的过度激活通过白三烯B4的活性触发了糖尿病。该研究小组还发现，喂食含大量脂肪饮食的肥胖普通小鼠的脂肪组织中也会发生FoxO1的过度活化和5-脂氧合酶的上调。

 

  研究表明，糖尿病和NASH是由于脂肪细胞中胰岛素作用不足而发展的，从而导致FoxO1的活化过度以及随后的白三烯B4上调。