近日，Kura Oncology该公司公布了新型靶向抗癌药tipifarnib新的研究发现，确定了胰腺癌患者中CXCL12表达与tipifarnib治疗临床受益之间的潜在关联。

　　关于tipifarnib

　　tipifarnib是Kura公司的先导药物，这是一种强效、高度选择性的法尼基化抑制剂。法尼基化是一个关键的细胞信号传导过程，与癌症的发生和发展有关。

　　此前，tipifarnib已在超过5000例癌症患者中进行了研究，在特定患者亚组中表现出了令人信服和持久的抗癌活性，但之前尚未确定该药在一系列不同临床适应症中活性的分子作用机制，包括携带突变HRAS的鳞状肿瘤以及不懈怠突变HRAS的淋巴、骨髓和实体肿瘤。

　　tipifarnib已被证实能下调CXCL12，并且先前报道的数据支持tipifarnib作为CXCL12/CXCR4通路抑制剂。目前已知，在胰腺癌、肺癌和食管-胃癌患者中，CXCL12表达水平的升高是一个不良预后因素。具体到胰腺癌，CXCL12呈现高水平表达的肿瘤可能通过吸引疼痛抑制性Schwann细胞减轻腹部疼痛，从而逃避早期诊断。

　　为了研究CXCL12表达与胰腺癌患者临床获益之间的潜在关联，Kura公司对INT-11研究进行了回顾性分析，该研究是一项随机、安慰剂对照III期研究，在晚期胰腺癌患者中开展，将吉西他滨联合tipifarnib与吉西他滨联合安慰剂进行了比较。

　　该研究共入组了688例胰腺癌患者，其中155例患者在研究开始时没有出现腹痛。尽管在整个研究群体中没有观察到生存差异，但在tipifarnib联合吉西他滨治疗组中在研究开始时没有报告患者报告的腹痛与较高的中位生存期有关（10.2个月 vs 5.9个月，HR=0.52，p＜0.0001），而安慰剂联合吉西他滨治疗组没有观察到显著差异（6.0个月 vs 6.1个月），该数据提示没有腹痛可能是tipifarnib治疗胰腺癌临床获益的替代性指标。

　　此外，淋巴结疾病或远端转移局限于肝脏的胰腺癌患者，也更有可能从tipifarnib治疗中获得临床受益。在67例淋巴结转移患者（2.8个月 vs 8.2个月，HR=0.46，p=0.01）和233例仅肝脏转移患者（6.8个月 vs 5.0个月，HR=0.7，p=0.02）中观察到显著的临床受益。胰腺癌的淋巴结转移和肝转移被发现表达高水平的CXCL12。

　　通过分析来自肿瘤基因组图谱（TCGA）的数据，Kura公司还发现高CXCL12表达与胰腺肿瘤低KRAS突变等位基因频率（≤5%，约占胰腺癌患者的30%）之间存在关联，这可能有助于识别肿瘤过度表达CXCL12的患者。